Механизмы действия антипсихотков.
Есть у людей такое упрощённое обывательское представление, мол, при психозах (и в частности при шизофрении) "дофамина много в мозгах", а нейролептики, дескать, блокируют дофаминовые рецепторы, мешают дофамину действовать на них, и в результате этой блокады, типа, у человека вот прям сразу же и проходят глюки, голоса, бред, нормализуется поведение, восстанавливается критика к своему состоянию, адекватность, и осознание своей болезни.

Так вот, это всё не так. Нейролептики, действительно, блокируют дофаминовые рецепторы (причём в механизмах реализации антипсихотического эффекта нейролептиков ключевую роль играет блокада не "дофаминовых рецепторов вообще", а именно дофаминовых рецепторов подтипа D2, и не вообще D2-рецепторов, а именно D2-рецепторов в двух специфических областях мозга, где избыточная их стимуляция действительно приводит к психопродукции, к глюкам и бреду - в мезолимбике и мезокортике; однако способность многих НЛ блокировать также и другие подтипы - D1, или D3, D4, D5 - тоже играет отчасти роль). Но их антипсихотический эффект не связан напрямую с блокадой D2 рецепторов мезолимбики и мезокортики. И не реализуется немедленно после наступления этой блокады.

То что мы видим почти сразу после инъекции галоперидола или клопиксола-акуфаз островозбужденному, интенсивно бредящему и галлюцинирующему больному с шизофренией или маниакальным психозом - не имеет никакого отношения к ИСТИННОМУ антипсихотическому эффекту НЛ. Это всего лишь КАЖУЩАЯСЯ редукция галлюцинаций и бреда, обусловленная тем, что сильный типичный нейролептик дает больному быстрое психомоторное и речевое успокоение, неспецифический седативный эффект ("психофармакологическое связывание") и снятие ВНЕШНИХ ПРОЯВЛЕНИЙ бреда и галлюцинаций.

С чем же, на самом деле, связан истинный антипсихотический эффект НЛ, который наступает далеко не сразу, а только через несколько недель приема НЛ? Оказывается, что дело вовсе не в "избытке дофамина в определенных областях мозга" (хотя и в нем тоже). А в том, что D2-рецепторы имеют собственную внутреннюю активность (intrinsic activity) и способны активироваться (переключаться в возбужденное состояние) с определенной вероятностью (а значит, и с определенной частотой, ибо рецепторов-то много) даже в отсутствие дофамина на рецепторе. И вот оказывается, что у больных шизофренией и другими психозами эти самые D2-рецепторы имеют повышенную вероятность спонтанной активации в отсутствие дофамина, то есть с повышенной частотой осциллируют между нормальным состоянием и возбуждённым. Обусловлено это иногда генетическими модификациями белка D2-рецептора, иногда другими генетическими отличиями больных шизофренией от здоровых (типа изменений в микро-окружении рецептора или путях передачи внутриклеточного сигнала от него). И оказывается, что длительная, систематическая, на протяжении многих недель, блокада D2-рецепторов нейролептиком приводит к определённым изменениям профиля экспрессии генов определённых белков. А в результате этих изменений профиля экспрессии генов - D2-рецепторы больного становятся более стабильны, уменьшается частота их осцилляций, частота их спонтанной активации. И вот тогда и только тогда наступает истинный антипсихотический эффект НЛ, проходят глюки и бред. А не тогда, когда заблокировали D2 рецептор. Не в тот же день.

Еще интереснее тот факт, что у больных шизофренией не просто "дофамина много в мозгах", а в определённых областях мозга - мезолимбике и мезокортике - дофамина слишком много, а в некоторых других областях - префронтальной коре, лимбике, гиппокампе - дофамина, наоборот, слишком мало. Что еще хуже, у них не просто "слишком много" или "слишком мало" дофамина в определенных областях мозга. У них сбита дофаминовая регуляция и нарушен баланс между дофамином и серотонином в мозгах.

И вот тут начинаются принципиальные отличия типичных нейролептиков от атипичных.

Что делает с мозгами типичный нейролептик, такой, как галоперидол или клопиксол? Тупо блокирует D2 рецепторы, а мы просто сидим и тупо ждем, когда они, в результате этой блокады и вызванных ею изменений профиля экспрессии генов, успокоятся и перестанут так часто осциллировать сами по себе (см. выше). Но при этом он блокирует D2 рецепторы и там, где надо (где дофамина много), и там, где не надо (где дофамина и так мало). Поэтому он не исправляет, а даже наоборот, делает хуже негативную и аффективную симптоматику шизофрении, усиливает депрессию, нарушения памяти, шизофренический дефект (в частности, апатию, абулию, снижение энергетического потенциала). И дает выраженные экстрапирамидные нарушения в результате блокады D2 рецепторов нигростриарной системы.

А что делает с мозгами АТИПИЧНЫЙ нейролептик? Он, в отличие от типичного, не блокирует D2 рецепторы с такой силой и так надолго (меньше времени сидит на рецепторе, имеет меньшее время удержания на рецепторе). И блокирует достаточно избирательно D2 рецепторы мезолимбики и мезокортики. Относительно мало трогая D2 рецепторы нигростриарной системы => меньше экстрапирамидных нарушений. Мало трогает D2 рецепторы префронтальной коры => не мешает думать головой. Мало трогает D2 рецепторы лимбики => не вызывает депрессию и не блокирует напрочь чувство удовольствия от жизни. Мало трогает D2 рецепторы гиппокампа => не нарушает память.

Более того: большинство атипичных нейролептиков, в отличие от типичных, куда сильнее блокируют серотониновые 5-HT2 рецепторы, чем D2 рецепторы (как, например, рисперидон, оланзапин, кветиапин) или же обладают способностью стимулировать "полезные" 5-HT1A рецепторы (как, например, арипипразол). Благодаря этому чудесному свойству, многие из атипичных нейролептиков обладают уникальной, не свойственной типичным нейролептикам, способностью косвенно, через блокаду или стимуляцию определённых типов серотониновых рецепторов, повышать уровни дофамина, норадреналина и ацетилхолина в префронтальной коре, лимбике и гиппокампе. И благодаря этому своему свойству, многие АТИПИЧНЫЕ нейролептики, в отличие от типичных, оказывают не депрессогенное, а АНТИДЕПРЕССИВНОЕ действие, улучшают настроение, память, когнитивные функции (соображалку), уменьшают дефект (апатию, абулию), активируют и энергизируют больных шизофренией.

А некоторые, самые современные, из атипиков, такие, как луразидон, умеют ещё и блокировать недавно открытые 5-HT6 и 5-HT7 серотониновые рецепторы. Что даёт им дополнительные преимущества по части способности улучшать когнитивные функции больных.

А солиан и эглонил умеют стимулировать 5-HT4 рецепторы, что дает им дополнительный большой плюс к антидепрессивной активности.